本章討論由有機磷衍生物促進的連續(xù)流動反應。本節(jié)結構分為四個主要小節(jié)，即膦、亞膦酸酯、膦酸酯和膦酸介導的轉化反應。最后一節(jié)回顧了二苯基膦酰疊氮化物（DPPA）作為疊氮化試劑 在連續(xù)工藝中的制備與應用。
Mitsunobu反應：Eli Lilly公司報道了利用流動技術進行Mitsunobu反應，作為抗抑郁藥氟西汀合成的關鍵步驟，實現了高效和高產率。
圖11基于Mitsunobu反應的氟西汀連續(xù)流生產工藝
還原反應：TCEP作為還原劑，在微流控條件下用于多肽的天然化學連接（NCL），高效制備環(huán)肽。
圖12 采用TCEP作為還原劑的連續(xù)流天然化學連接法合成環(huán)肽工藝
還原反應：在抗抑郁與麻醉劑氯胺酮(Ketamine)的流動合成中，其關鍵羥基化步驟利用P(OEt)3作為還原劑，在O2/堿性條件下將酮轉化為α-羥基酮，整個多步過程可在流動體系中串聯完成。
圖13 (a) 采用P(OEt)3作為還原劑的酮類化合物還原反應體系MB代表氫氧化物或醇鹽堿，M為對應抗衡離子 (b) 用于制備API氯胺酮及其衍生物的連續(xù)流可串聯羥基化工藝
Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)烯化：流動條件下，從醛/酮和膦酸酯制備烯烴。在(-)-奧司他韋全合成中應用了多米諾邁克爾-分子內霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應。
圖14用于制備奧司他韋(-)的全串聯連續(xù)流工藝，包含多米諾Michael-分子內HWE反應
Seyferth-Gilbert同系化：利用Ohira-Bestmann試劑，在流動條件下將醛轉化為炔烴，并可與疊氮化物進行Huisgen環(huán)加成串聯制備三氮唑，體系中集成固定化清除劑簡化純化。
圖15 (a) 采用Ohira-Bestmann試劑制備炔烴衍生物的連續(xù)流系統(tǒng) (b) 以醛為起始原料、使用Ohira-Bestmann試劑制備三唑類化合物的連續(xù)流工藝 (c) 以醇為起始原料、使用Ohira-Bestmann試劑制備三唑類化合物的連續(xù)流工藝
2011年，Belder等人研究了在微流控條件下采用手性磷酸 催化劑實現不對稱有機催化的應用。該微流控裝置還具備在線對 映體分離及在線質譜（MS）分析功能。該系統(tǒng)實現了多種手 性催化劑在不對稱合成中的快速篩選。
圖16有機催化的Mannich反應集成于帶有在線電泳及后續(xù)質譜檢測的微芯片中
DPPA的制備：Jensen課題組開發(fā)了DPPA的連續(xù)流動安全制備方法，采用DPPCl與NaN3在相轉移催化劑作用下的兩相反應，結合在線紅外監(jiān)測和膜分離器，日產量可達6kg。
圖17紅外監(jiān)控連續(xù)流法制備二苯基磷酰疊氮化物
DPPA的應用 (Curtius重排)：流動條件下，羧酸與DPPA反應生成?；B氮，原位熱解發(fā)生Curtius重排得到異氰酸酯，再被親核試劑捕獲生成氨基甲酸酯、脲等。
圖18采用二苯基磷酰疊氮化物作為疊氮化試劑的連續(xù)流Curtius重排反應制備氨基甲酸酯、脲類及氨基脲衍生物
該策略被廣泛應用于多種藥物中間體和活性分子的合成，如乙酰輔酶A羧化酶抑制劑前體、Bromosporine類似物前體、PARP-1抑制劑、CCR1拮抗劑等，流動化學極大地提升了這類高危反應的安全性。
關注公眾號
