連續(xù)流合成是快速發(fā)展的一門技術。它不僅改變了化學的合成方式，也改變了化學工業(yè)生產(chǎn)的方法。

西班牙馬德里圣巴勃羅-CEU大學的藥學院化學與生物化學系Gema Domínguez教授團隊，憑著多年連續(xù)流化學的經(jīng)驗，匯總了從三元環(huán)到六元環(huán)，環(huán)加成反應在連續(xù)流技術體系下的最新研究進展。

書接上文，讓小編帶你繼續(xù)關注的五元環(huán)、六元環(huán)的連續(xù)流研究進展。

使用固體酸負載的催化劑(Filtor-24)，替代傳統(tǒng)硫酸水溶液并用于微反應系統(tǒng)，相比較于釜式生產(chǎn)獲得了更高的收率以及5倍的生產(chǎn)效率。

安全、穩(wěn)定、可拓展：Pauson-Khand反應是炔烴、烯烴和一氧化碳的[2+2+1]環(huán)加成反應并生成環(huán)戊烯酮。

實驗團隊使用炔烴和六羰基鈷的絡合物，通過質量流量計將一氧化碳進入高溫不銹鋼盤管中反應，獲得了良好的收率。并以克級進行了放大，證明了該過程的穩(wěn)定性以及可擴展性。

該連續(xù)流工藝相比較釜式生成工藝而言，這是一種快速可拓展的合成方法，并且一氧化碳的使用更加安全可控。

案例1：Huisgen在60年代報道的1,3-偶極環(huán)加成反應經(jīng)歷了巨大的發(fā)展。Huisgen反應與熱逃逸和延遲放熱有關，特別是與含氮偶極子有關，因此特別適用于連續(xù)流方法。

帶有單個氮原子的五元環(huán)可以在流動微反應器內(nèi)由不穩(wěn)定的甲亞胺葉立德和偶極單體產(chǎn)生。

Ley團隊使用TFA或者TMSCF3來產(chǎn)生反應性的偶極子，并通過金屬負載的固定床以良好的收率獲得最終的產(chǎn)物。

案例2：Huisgen反應其出色的兼容性，CuAAC已經(jīng)成為點擊化學最佳的定義，并為三氮唑化學實現(xiàn)令人難以置信的應用鋪平了道路。

Organ和Maguire團隊報告了一種重氮化、疊氮化和[3+2]偶極環(huán)加成三步全連續(xù)的工藝。

在最后的步驟中，作者研究了CuAAC與幾種炔烴反應，以及與丙二腈或者1，3-環(huán)己二酮作為親偶體的[3+2]環(huán)加成反應。在28min的總停留時間內(nèi)，以良好至優(yōu)異的收率合成了一組21種不同的三氮唑。

更高收率：Hashimoto及其同事報道了一種分子間羰基葉立德環(huán)加成反應生成雙環(huán)呋喃。

2-重氮-3，6-二酮酯與苯乙烯之間的環(huán)加成反應，以高產(chǎn)量以及選擇性（97%ee）的獲得對應的產(chǎn)物。而使用釜式生產(chǎn)工藝只能獲得較低的收率69%。

連續(xù)流比釜式生產(chǎn)工藝快3倍：Diels-Alder 反應無疑是有機化學中強大的轉變之一，它是許多天然產(chǎn)物、原料藥和農(nóng)用化學品合成的關鍵步驟。

連續(xù)流技術中的工藝參數(shù)強化，使得Diels-Alder 反應得到了拓展。

Ley和同事使用Corning流動反應器，在60℃下進行異構二烯烷和馬來酐的Diels-Alder反應，獲得93%的轉化率和98%的收率，流速為2.73 g/min，該方案比釜式生產(chǎn)工藝快3倍。

此外，還有一個例子是Baxendale和同事使用Corning流動反應器進行Baylis-Hillman反應、酰化、熱促消除和Diels-Alder環(huán)加成反應的序列，以獲得所需的環(huán)己烯，產(chǎn)率為23 g/h。

Gema Domínguez教授團隊匯總了連續(xù)流反應器技術研究領域的最新進展，特別是在三元環(huán)到四元環(huán)環(huán)加成反應中的應用：

環(huán)加成挑戰(zhàn)：

環(huán)加成是一種構建碳環(huán)和雜環(huán)的常用方法，但是由于使用了危險的試劑以及氣體參與或產(chǎn)生，使得該反應往往收率較低難以放大。

連續(xù)流技術優(yōu)勢：

在連續(xù)流技術的優(yōu)勢助力下環(huán)加成反應的性能得到了顯著提升：