一、反應條件初步探索

作者先使用間歇釜對反應的溶劑、催化劑和堿等條件進行了探索。最終DMSO被選作溶劑，Cu(OAc)₂被選作催化劑，進行后續(xù)研究。

表1. 釜式反應條件測試實驗

二、連續(xù)流裝置搭建

連續(xù)流工藝流程圖如下圖所示，原料（化合物3）溶解在DMSO中，加入5 mol%Cu(OAc)₂作催化劑，以3ml/min的流速泵入連續(xù)流反應器（長度90mm，內(nèi)徑9.5ml，持液體積3ml）。

反應物氧氣通過質(zhì)量流量計后，以約20ml/min的流速進入反應器，在120℃左右的溫度下反應，物料經(jīng)背壓閥（壓力設(shè)定35bar）流出后，經(jīng)過Zaiput分離器完成氣液分離，液體物料流過原位紅外流通池后，進入收集罐。

表2. 連續(xù)流工藝條件優(yōu)化

作者在反應出口設(shè)置了Zaiput分離器，將未反應的氧氣與原料進行在線分離，并以1L/min的流速的氮氣對剩余氧氣進行稀釋（使尾氣中氧氣的含量在2%以下），確保尾氣的安全。

【編者】Zaiput分離器，主要原理為兩相不互溶的流體在多孔分離膜的表面張力差不同。本實驗中氧氣和反應后有機混合溶液形成兩相不相容的混合流體，通過Zaiput將氧氣分離出來。這樣可以減少由于流通池中的氧氣氣泡而產(chǎn)生的背景噪聲，提高在線原位紅外測試結(jié)果的穩(wěn)定性和準確性。

康寧是大中華區(qū)MIT 孵化的Zaiput連續(xù)分離器授權(quán)代理商，不僅用于氣液相的分離，在液液相連續(xù)分離中也有著廣泛的應用。與康寧微通道反應器相配套，Zaiput分離器產(chǎn)品覆蓋實驗室小試到千噸級工業(yè)化生產(chǎn)。感興趣的朋友，請關(guān)注“康寧反應器技術(shù)”公眾號，聯(lián)系我們。

紅外光譜圖中，化合物3和4分別在1689cm^-1和1675 cm^-1，1693 cm^-1有不同的吸收峰，所以反應過程中可以用原位紅外光譜（Mettle-Toledo React IR 15）進行在線分析，對反應過程進行在線監(jiān)控。

三、連續(xù)流工藝優(yōu)化

在連續(xù)流裝置上，作者對反應溫度、物料濃度、催化劑用量以及氧氣的摩爾當量等參數(shù)進行了快速優(yōu)化，并通過紅外和HPLC等對反應過程進行檢測。

最后選擇20倍體積的DMSO作溶劑， Cu(OAc)₂用量5mol%，原料流速3ml/min，氧氣流速20ml/min（約3當量），在120℃條件下，連續(xù)反應，表觀停留時間約52s，獲得了85%分離收率。

作者用70g化合物3為原料，連續(xù)運行約7小時，未發(fā)生任何固體堵塞。所收集的反應混合液加入等體積的水析出固體，漿液過濾后干燥后獲得黃色固體化合物4（分離收率85%）?；衔?經(jīng)過縮合反應后，獲得原料藥AZD4635.

該工藝是典型的氣液非均相反應，這一類反應在微通道反應器上，尤其是康寧微通道反應器上，具有很高的可行性。由于康寧反應器可以實現(xiàn)從實驗室到生產(chǎn)的無縫放大，可以快速實現(xiàn)該類工藝的規(guī)模化生產(chǎn)。

康寧在氧氣氧化反應中，已經(jīng)有積累了10多年的工業(yè)化經(jīng)驗。如果您有空氣氧化、氧氣氧化或其他氧化反應，歡迎和康寧團隊進行交流。

康寧代理的Zaiput連續(xù)分離器和NMR在線檢測設(shè)備，可以幫助您實現(xiàn)多步連續(xù)反應的全連續(xù)。