引言

有機(jī)金屬，是一種具有碳金屬鍵的物質(zhì)，被用來形成有機(jī)化合物的碳-碳骨架，是有機(jī)合成中的重要原料，尤其在高效合成藥物中間體有廣泛的應(yīng)用。在金屬有機(jī)化合物中，有機(jī)鋰的反應(yīng)活性非常高，因此應(yīng)用多。然而，有機(jī)鋰的高活性也同時(shí)限制了其應(yīng)用范圍，尤其是使用傳統(tǒng)的間歇釜工藝收到的限制比較多，原因如下：

1. 有機(jī)鋰不穩(wěn)定，它們必須在很低的溫度下合成，溫度一高則容易發(fā)生分解；
2. 有機(jī)鋰參加的反應(yīng)往往是非常迅速的，并且伴隨著強(qiáng)放熱過程，在傳統(tǒng)的間歇釜反應(yīng)器中很難控制，且存在較大安全隱患，所以有機(jī)鋰參與的反應(yīng)往往需要非常低的溫度（比如低于-78℃）；
3. 有機(jī)鋰鹽過量時(shí)有可能導(dǎo)致沉淀物的形成，會給反應(yīng)后處理帶來問題。 

有機(jī)鋰在傳統(tǒng)間歇釜里的工業(yè)化應(yīng)用受到很大的限制。微反應(yīng)器技術(shù)具有比傳統(tǒng)間歇釜反應(yīng)器高的傳質(zhì)與傳熱系數(shù)，可以控制各反應(yīng)參數(shù)，避免局部過溫引起有機(jī)鋰的分解和降低雜質(zhì)的生成，可以大大提高工藝的穩(wěn)定性和安全性。

本文是科克大學(xué)化學(xué)學(xué)院Mark Power等人于2020年4月 30日發(fā)表在OPR&D的一篇綜述（DOI：10.1021/acs.oprd.0c00090），對使用有機(jī)鋰試劑在連續(xù)流微通道反應(yīng)器平臺上進(jìn)行去質(zhì)子化反應(yīng)的文獻(xiàn)進(jìn)行了匯總和討論。

本文涉及的有機(jī)鋰堿的結(jié)構(gòu)如下圖1所示，圖2為文中的流程圖使用符號。

圖1 有機(jī)鋰堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖2 連續(xù)流符號概述

一、正丁基鋰（nBuLi）

正丁基鋰是有機(jī)合成中常用的有機(jī)鋰試劑之一。

Schuster及其同事報(bào)告了用于合成原料藥Vaborbactam的關(guān)鍵中間體1的連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)裝置。Vaborbactam是一種環(huán)狀硼酸β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，通常用于治療復(fù)雜的細(xì)菌性尿路感染。該反應(yīng)除了對試劑的化學(xué)計(jì)量和混合效率比較敏感之外，還需要極低的溫度。優(yōu)化后應(yīng)用流動(dòng)平臺。

該釜式反應(yīng)溫度需要-95至-100℃，產(chǎn)物具有85:15的非對映異構(gòu)體比率（d.r.），產(chǎn)生75%的目標(biāo)化合物。 

 流動(dòng)反應(yīng)在Vaborbactam合成中產(chǎn)生835mg/min的中間體1（圖3）。

圖3. 合成Vaborbactam中基本Matteson同源的連續(xù)過程

• 應(yīng)用連續(xù)流動(dòng)技術(shù)的可以使反應(yīng)溫度升高-60℃；
• 流動(dòng)中的反應(yīng)性能促使d.r.增加至95:5，產(chǎn)率可達(dá)到91%；
• 且流動(dòng)合成的重現(xiàn)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于釜式的相應(yīng)反應(yīng)。 

Hughes等報(bào)告了用于克服干眼癥的API  Lifitegrast的連續(xù)流動(dòng)合成，Lifitegrast是通過3個(gè)片段制備的，一個(gè)片段的制備涉及低溫羧化步驟，該步驟放大導(dǎo)致了較低的產(chǎn)量和焦油雜質(zhì)。

圖4. 連續(xù)流動(dòng)羧化反應(yīng)生成Lifitegrast的中心片段

為了解決這些問題，研究人員設(shè)計(jì)了連續(xù)流方案：

• 起始物料和TMEDA在-78°C引入；
• 起始物料濃度提高至10％，拔氫反應(yīng)停留時(shí)間3.6分鐘；
• 生成中間體在反應(yīng)器中與CO2反應(yīng)，停留時(shí)間1.6分鐘，實(shí)現(xiàn)原料的100%轉(zhuǎn)化；
• 在4-5 kg規(guī)模的幾次運(yùn)行中，可重復(fù)獲得88-91％的產(chǎn)品收率，穩(wěn)定的產(chǎn)品純度為97-98％。

研究表明，相比于傳統(tǒng)間歇釜工藝，使用連續(xù)流技術(shù)，可以獲得更高的收率和產(chǎn)量，且工藝重復(fù)性好、產(chǎn)品純度更高。

二、二異丙基氨基鋰（LDA）

LDA是由二異丙胺和nBuLi生成的強(qiáng)非親核堿。對于大多數(shù)有機(jī)金屬而言，LDA的使用通常需要低溫且需要嚴(yán)苛的反應(yīng)條件。

Wong及其同事利用在線生成的LDA來構(gòu)造有機(jī)電子材料。以先鋰化再硼化的順序，用于合成噻吩結(jié)構(gòu)單元，直接得到各種高性能有機(jī)電子材料。如圖5所示利用LDA的位阻特性，促使5位選擇性地鋰化：

圖5. 3-己基噻吩的區(qū)域選擇性鋰化-硼化的連續(xù)過程

• LDA在線生成并與噻吩底物反應(yīng)；
• 合成的總停留時(shí)間為37分鐘，反應(yīng)在常溫和-10°C下進(jìn)行；
• 隨后與硼酸酯反應(yīng)，獲得了17:1的高區(qū)域選擇性和88％的優(yōu)異產(chǎn)率的化合物3。

歐洲著名連續(xù)流專家 Kappe教授和同事在連續(xù)流系統(tǒng)中在線生成LDA，并通過烯醇化直接實(shí)現(xiàn)酯是α-位官能化（圖6）。

圖6. 酯去質(zhì)子和α-官能化的連續(xù)流動(dòng)合成

• 使用丙酸叔丁酯優(yōu)化了反應(yīng)順序，丙酸叔丁酯為底物，使用兩當(dāng)量的LDA在0°C下進(jìn)行α-位拔氫，終以高達(dá)90％的收率獲得目標(biāo)化合物4。
• 可以在室溫下實(shí)現(xiàn)烯醇化物形成；
• 工藝過程更加簡潔，可以連續(xù)操作，僅需延長反應(yīng)混合液的收集時(shí)間即可為客戶提供所需量的產(chǎn)品。
• 流動(dòng)化學(xué)平臺可以有效地進(jìn)行規(guī)模放大。

連續(xù)流工藝無需低溫條件，也不會犧牲反應(yīng)的選擇性，易實(shí)現(xiàn)過程放大。

三、六甲基二硅氮化鋰（LiHMDS）

六甲基二硅氮化鋰（即LiHMDS），是一種鋰化有機(jī)硅化合物，通常用作強(qiáng)的非親核堿。

圖7. 有機(jī)鋰對不對稱分子內(nèi)環(huán)化

• Vile等人在應(yīng)用連續(xù)流工藝在反應(yīng)器盤管中滿足1.2當(dāng)量的LiHMDS以1 g規(guī)模進(jìn)行反應(yīng)，其中使用LiHMDS可使分離出的中間體5產(chǎn)率達(dá)到96％，ee達(dá)到97％。
• 然后，又將1 g工藝按比例放大以連續(xù)運(yùn)行6小時(shí)，生產(chǎn)率為11g / h，產(chǎn)生66 g的純產(chǎn)物，同時(shí)保持對映選擇性。
• 設(shè)計(jì)的流動(dòng)工藝優(yōu)于相應(yīng)的釜式操作，與釜式反應(yīng)的-60℃的反應(yīng)溫度和2小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間相比，其操作溫度為-10℃，停留時(shí)間僅為30秒。另外，連續(xù)設(shè)置使該過程易于按比例縮放至數(shù)十克級別

四、其它有機(jī)鋰

苯基鋰

苯基鋰（PhLi）是上述有機(jī)鋰堿的替代。在Dunn等人的論文中。PhLi被用作有機(jī)鋰堿，以實(shí)現(xiàn)4-氟-2-（三氟甲基）-芐腈的碘化。

圖8. 通過PhLi去質(zhì)子化進(jìn)行API開發(fā)的關(guān)鍵中間體的連續(xù)流合成

• PhLi比LDA更大程度地促進(jìn)了3-碘異構(gòu)體的形成；
• 初始連續(xù)過程在反應(yīng)器盤管中于-70℃混合20分鐘的PhLi和4-氟-2-（三氟甲基）-芐腈，以促進(jìn)鋰化步驟；
• 通過注射泵在第二個(gè)反應(yīng)器盤管中輸送I2的THF溶液，停留時(shí)間10分鐘，生成所需的3-位碘產(chǎn)品6，產(chǎn)量為57 g / L / h，產(chǎn)率為63％；
• PhLi比LDA更大程度地促進(jìn)了3-位碘代產(chǎn)物的形成。作者隨后嘗試在小規(guī)模放大連續(xù)生產(chǎn)裝置上進(jìn)行該過程，在大約10分鐘內(nèi)可以產(chǎn)生了6.85 kg的產(chǎn)品，并且連續(xù)運(yùn)行了7天。

正己鋰（n-Hexyllithium）

正己基鋰通常可以代替正丁基鋰使用。通常在生產(chǎn)規(guī)模下使用，被視為高效且工業(yè)安全的有機(jī)鋰試劑。另外，就流動(dòng)化學(xué)而言，液態(tài)副產(chǎn)物通常比其氣態(tài)副產(chǎn)物更易于處理。

 Luisi等在連續(xù)流系統(tǒng)中使用n-HexLi生成環(huán)戊基扁桃酸（CPMA）合成中關(guān)鍵的中間體烯酸二鋰。具體做法是：

圖9. nHexLi介導(dǎo)的α-鋰化及后續(xù)氧化的連續(xù)流動(dòng)

• 將n-HexLi和苯基環(huán)戊基乙酸在20°C的盤管反應(yīng)器中混合，停留時(shí)間5分鐘，得到烯醇二鋰中間體；
• 中間體在第二個(gè)反應(yīng)器中20°C與氧氣進(jìn)行反應(yīng)，生成所需的產(chǎn)物7 （CPMA，圖9），轉(zhuǎn)化率為57％，產(chǎn)率為44％；
• 對系統(tǒng)的優(yōu)化得到轉(zhuǎn)化率和分離收率分別為90％和65％；
• 使用nHexLi且N2中的O2含量小于10％具有工業(yè)安全性和可擴(kuò)展性。

五、結(jié)論

實(shí)際上不僅僅限于有機(jī)鋰參與的反應(yīng)，如果您的反應(yīng)遇到下列問題：

• 劇烈放熱的反應(yīng)；
• 反應(yīng)物或產(chǎn)物不穩(wěn)定的反應(yīng)；
• 多相需要好的混合的反應(yīng)；
• 反應(yīng)物配比要求很嚴(yán)的反應(yīng)；
• 能耗高，收率低的反應(yīng)；
• 危險(xiǎn)化學(xué)反應(yīng)以及高溫高壓反應(yīng)

可以考慮通過連續(xù)流的方式來實(shí)現(xiàn)。