硝化反應是一類重要的化學反應，在醫(yī)藥、農(nóng)藥和精細化學品行業(yè)中都有廣泛的應用。硝化反應通常使用硝酸和硫混酸混酸作為硝化試劑，為兩相反應，需要較好的混合；硝化反應往往放熱量大，所得硝基化合物安全性差。處理不當，會給工業(yè)化生產(chǎn)帶來很大的安全隱患

尤其是二硝化反應，反應溫度高，產(chǎn)物不穩(wěn)定，使用傳統(tǒng)工藝進行生產(chǎn)，風險高。另外，由于溫度高，傳統(tǒng)間歇釜工藝通常需要硝酸大大過量。

而微通道反應器有持液量少，換熱效率高，傳質(zhì)效率好等特點，能有效解決硝化反應中的傳質(zhì)，換熱，安全性等問題。

案例1. 2,4-二氯三氟甲苯二硝化微反應連續(xù)合成

近，中國石油化工股份有限公司下屬的南化集團研究院，利用微反應器對2,4-二氯-三氟甲苯二硝化反應進行了研究，取得了很好的成果，并成功申請了中國zuanli（CN 106316859 A）。

反應合成的產(chǎn)品是2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯，是一種很有用的中間體，常用作醫(yī)藥和農(nóng)藥的合成。傳統(tǒng)的合成方法是以2,4-二氯三氟甲苯為原料，通過混酸硝化而制備。

1.反應方程式

該專li使用98%的硫酸和90-98%的硝酸的混合溶液作為硝化試劑，硫酸和硝酸的摩爾比為3~8之間。硝酸與原料的摩爾比為1~1.3比為之間。反應溫度100~180 ^oC之間。

2.連續(xù)化制造示意圖

具體的連續(xù)操作如圖2所示：

圖2：連續(xù)反應示意圖

實施案例顯示，通過兩個泵分別輸入混酸和2,4-二氯三氟甲苯，模塊1和2是預熱模塊，模塊3~8是反應模塊?？刂仆Ａ魰r間為200s，反應溫度150 ^oC，反應轉(zhuǎn)化率大于97%，二硝含量大于40%。

3. 總結(jié)

該硝化反應使用的底物苯環(huán)上有一個強吸電子的基團——三氟甲基基團，所以反應速度非常慢，一般要使用發(fā)煙硫酸來進行反應，間歇釜需要在80℃下反應96小時。

而本文作者只使用98%的硫酸即可實現(xiàn)；在200 s的停留時間下就可以得到40%的產(chǎn)品，使用微通道反應器可以將停留時間縮短為原來的1/2000。

需要指明的是，傳統(tǒng)間歇釜工藝需要在高溫下攪拌反應4天，對于工藝安全是一個巨大的挑戰(zhàn)，使用微通道反應器之后，該問題迎刃而解了。

4. 參考文獻：CN 106316859 A

案例2. 康寧微通道反應器在二硝化反應中的應用

2019年3月21日響水一家化工廠發(fā)生了劇烈爆炸，造成多人死傷。該公司的主要產(chǎn)品是間二苯胺，主要是先通過苯二硝化，再還原得到產(chǎn)品。而此類硝化反應是一類很危險的反應。原因如下：二硝化的反應熱比較大且反應溫度較高，熱量不能及時帶走，極易發(fā)生飛溫。二硝物爆炸威力大，一旦引發(fā)爆炸，后果嚴重。

另外，很多硝化都是液液非均相反應，在大生產(chǎn)中存在攪拌不均的風險，使得局部過熱，從而引發(fā)產(chǎn)物分解，造成反應失控，而微反應器具有非常好的傳質(zhì)和換熱效果，能有效避免這一點。

康寧AFR技術(shù)部門在此類反應中做過很多工作，而且都得到了很好的結(jié)果。

氧化雜質(zhì)降低明顯，在較短的時間內(nèi)得到很高的選擇性和轉(zhuǎn)化率；

我們在合成該化合物的過程中，在幾十秒停留時間內(nèi)，得到了100%的轉(zhuǎn)化率；

該化合物是合成染料H酸的起始原料，我們在康寧反應器中得到了100%的轉(zhuǎn)化率，而且有效降低了異構(gòu)體的含量；

結(jié)論：

1. 使用康寧反應器生產(chǎn)二硝類化合物清潔，占地少，自動控制，是現(xiàn)代化的生產(chǎn)方式；
2. 使用康寧反應器*可以解決二硝類化合物合成中的安全問題，而且康寧可以提供成熟的生產(chǎn)解決方案。使得生產(chǎn)無后顧之憂；
3. 使用康寧反應器還可以解決硝化過程中存在的一些選擇性問題，而且在催化劑硫酸的使用上有不同的選擇，也是一種經(jīng)濟的生產(chǎn)方式

康寧團隊的經(jīng)驗

• 做過幾十個硝化反應，包括苯環(huán)，雜環(huán)，胺類和醇類；
• 非常清楚哪些硝化可以使用連續(xù)流技術(shù)；
• 非常清楚哪些底物有提升選擇性的可能；
• 非常清楚哪些反應可以降低硫酸的使用量，通過什么方法可以降低硫酸的當量；
• 歡迎來到咨詢。

案例3.  DMS硝化案例

新環(huán)保法的設施讓越來越多的化工企業(yè)面臨嚴峻的考驗，目前一些化工園區(qū)的廢液限排政策，又讓這些企業(yè)雪上加霜。如何擺脫目前的困境，減少廢液的排放，把到手的訂單如期交出去，是企業(yè)急需解決的問題。

既然排放受限，出路就是對工藝進行創(chuàng)新。在化工過程中減少廢液zui有效的方法就是對該工藝過程進行強化，盡量減少溶劑的使用。微通道反應器具有的傳質(zhì)和換熱能力，讓過程強化有了可能。微反應器中低持液量的運行，讓反應器具有本征安全的特點。連續(xù)化的操作可節(jié)省大量的費用，讓產(chǎn)品更具市場競爭力。下面以硝化反應為例來看看釜式反應和康寧AFR應用的結(jié)果。

(e) operating cost analysis of performing batch-wise selective nitration and thereaction using Corning® Advanced-Flow™ Reactor technology

從上面的例子不難看出，對于傳統(tǒng)的會產(chǎn)生大量廢液的硝化反應，使用康寧AFR™，各項指標都有了大幅度的減少，尤其是溶劑費用只有原來釜式反應的27%。綠色低碳工藝: 減少排放，提高碳效率

 參考文獻：Chemistry Today – vol.32(4) July/August2014

案例4. 諾華案例：硝化反應在釜式和微通道反應器中的比較

連續(xù)流工藝在制藥方面有廣泛的應用，具有好的經(jīng)濟性，安全，穩(wěn)定等優(yōu)點。另外，整個流程是自動化控制，有利于數(shù)據(jù)的追溯，極其符合FDA對于追溯性和品質(zhì)控制的要求，所以一直受到FDA的極力推薦。

諾華作為世界老牌制藥企業(yè)，很早就進入了連續(xù)合成這個領(lǐng)域，也一直在加大投資。本文的反應就是諾華實驗室在2011年發(fā)表在OP&D雜質(zhì)上。主要討論了使用微通道反應器進行硝化反應的應用。

1：8-溴-1H-2-喹啉酮硝化反應

8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化的過程當中放熱量很大，達到1374 J/g, DSC顯示是130度下就開始分解，而反應溫度就達到110 度，所以很容易飛溫。而一旦超溫又會到200度就會發(fā)生次生分解，終溫度會達到800度而發(fā)生爆炸。

圖1. 8-溴-1H-2-喹啉酮釜式硝化條件

                        表1. 8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化反應結(jié)果

使用微反應器合成化合物2，選擇性和轉(zhuǎn)化率都達到了100%。反應溫度易于控制，安全風險降低。另外硝化反應結(jié)束在釜式反應器中不能及時淬滅，容易產(chǎn)生雜質(zhì)。使用微通道反應器采用兩個溫區(qū)進行該反應，第1個溫區(qū)進行反應，第二個溫區(qū)降溫進行淬滅以減少副反應的發(fā)生。微通道反應器的混合和換熱能力，對于多相反應和強放熱反應有著釜式反應*的優(yōu)勢。

2：2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反應

2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反應，使用傳統(tǒng)反應器進行該反應，會有25-30%的?；母碑a(chǎn)物5，給產(chǎn)品的分離造成困難。且產(chǎn)品品質(zhì)變化特別大，批與批之間經(jīng)常變化，導致后處理很麻煩。另外副產(chǎn)物控制很艱難，放大效應特別明顯。

圖2. 2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的釜式硝化反應工藝

使用微反應器合成這個化合物4，選擇性得到了極大的提升。在傳統(tǒng)釜式反應中很難避免化合物5的生成。而在微通道反應器中，通過分步進料法，讓原料與硝酸直接反應，等反應進行不下去之后，再加入乙酸酐促進反應繼續(xù)進行，這樣可以*避免副產(chǎn)物的產(chǎn)生。使用連續(xù)流之后，因為控制了副產(chǎn)物5的生成，反應物的后處理變得較易進行，產(chǎn)品品質(zhì)得到了極大的改善。

反應結(jié)果與討論：

對于硝化反應，使用連續(xù)流反應器進行化合物制備，優(yōu)勢明顯：

1. 效率提升：使用微反應器之后極大縮短了反應時間，提升了效率。第1個反應只使用了幾個分鐘就得到了100%的轉(zhuǎn)化率和100%的選擇性；第二個反應比較復雜，但也只用了2個星期左右進行優(yōu)化就得到了很好的結(jié)果；
2. 轉(zhuǎn)化率和選擇性得到了很大的 變化，第二個反應的雜質(zhì)在傳統(tǒng)釜式中達到25%~30%，而使用微通道反應器之后副產(chǎn)物消失了，這是巨大的進步；
3. 穩(wěn)定性：使用連續(xù)流之后，所有的化合物制備的品質(zhì)都很穩(wěn)定，雜質(zhì)的種類減少，含量穩(wěn)定，這對于制藥企業(yè)是一個很大的優(yōu)勢；
4. 安全性：高溫下進行硝化反應，尤其使用乙酸酐作為硝化的催化劑時異常危險。因為乙酸酐與硝酸會產(chǎn)生爆炸性混合物，在傳統(tǒng)釜式中有很大的安全隱患。而在微通道反應器上很容易解決這個問題，一是因為持液量低，另外一點就是停留時間短，爆炸性混合物產(chǎn)生的概率也大幅度降低。

參考文獻：Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1447`1452

案例5. 2018 康寧反應器技術(shù)年會客戶分享。

硝化反應通常是強放熱反應，在反應中會產(chǎn)生具有易爆炸的副產(chǎn)物，因而是一類在化工生產(chǎn)上比較危險的反應。為了解決這個生產(chǎn)難題，目前康寧反應器的一些用戶都在嘗試用微通道反應器去實現(xiàn)這個過程。研究證明，使用微通道反應器可以很好地控制反應，提高反應收率和選擇性。

1.連續(xù)流反應條件：

連續(xù)流反應結(jié)果：

釜式和連續(xù)流工藝的比較：

從釜式反應和連續(xù)流結(jié)果對比可以看出，省掉了釜式反應的溶劑，反應時間大大縮短，極大地提高了反應選擇性。

1. 反應示意圖如下:

釜式反應室溫下反應3小時，收率為45%；使用康寧反應器，溫度可強化到50°?，反應時間縮短到4.8分鐘，收率可到74%。

參考文獻：2019康寧反應器技術(shù)交流年會客戶報告

案例6. Ducry and Roberge’s 的苯酚自催化硝化反應

微通道反應器*的換熱特性讓一些強放熱，釜式無法放大生產(chǎn)的反應能夠得到控制，并且實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。微通道反應器的換熱面積是普通釜式反應器的1000倍。通過快速換熱，反應生產(chǎn)的熱點被消除，從而實現(xiàn)安全生產(chǎn)，有效地提高反應收率和選擇性。

這里我們以一個常見的帶有活性基團的芳香族化合物硝化反應為例來說明該反應在微通道反應器中的應用。

 Ducry and Roberge’s 的苯酚自催化硝化反應

Ducry and Roberge 用量熱法比較微通道反應器和釜式反應器的苯酚自催化硝化反應案例。

 在1升的釜式反應中，該硝化反應生產(chǎn)的熱量能使反應溫度上升55°C；而在微通道反應器中溫度的上升不超過5°C。嚴格的溫度控制可以有效地提高反應的選擇性和收率。

 例如該苯酚硝化反應的收率從釜式的55%提高到在微通道反應器中的75%。值得注意的是產(chǎn)品的純度也由原來的56%提高到78%，而副產(chǎn)物聚合物減少了5倍。

 當然，其他類型自催化的強放熱反應包括聚合反應及氟化反應等在微通道反應器中都具有明顯的優(yōu)勢。

 文獻來源：Chem. Rev., 2007, 107 (6), 2300-2318•